16일 오전에 사고가 발생한 이후 해경은 첫 신고를 받고 30분 만에 헬기를 급파해 승객 6명 구조를 시작으로, 이후 해경 함정 86척, 해경과 해군 헬기 12대, 민간어선 35척, 해군 함정 15척, 전남도 병원선 등 유관기관 선박 4척 등이 투입돼 구조활동이 본격화 되면서 오후 4시까지 164명이 구조됐다. 박근혜 대통령 또한 정부서울청사에 마련된 중앙대책본부를 방문해 "일몰전까지 생사를 확인하라"며 "가능한 모든 인력과 장비를 동원하라"고 지시하기도 했다.
해경은 구조작업과 동시에 선내에서 오후에 접어들면서 빠져나오지 못한 승객 수색에 나섰다. 특히 여객선이 침몰한 진도 해상의 수온은 12.5도였다. 수온이 1도씩 낮아질수록 생존확률도 그만큼 낮아지기 때문에 해경은 구조에 총력을 기울이고 있다. 선체 내부 확인에는 112잠수구조대와 서해청 특공대가 투입됐지만 물살이 거세고 시계가 불량해 선내 진입에 어려움을 겪었다. 그러다 오후 6시 30분경 구조대가 선내에 처음으로 진입했다.
군의 한 관계자는 "오늘 오후 6시30분께 구조대원 2명이 여객선 선실 3곳에 들어갔다가 나왔다"며 "물이 차 있는 상태였고 사람은 발견하지 못했다"고 밝혔다. 군 관계자는 "수중 시야가 20㎝밖에 안 되고 유속도 약 시속 8㎞로 빨라 해난 구조가 어려운 상황"이라고 밝혔다. 이 때문에 구조작업을 지휘중인 해경은 썰물로 수심이 낮아지는 새벽 1시에서 2시 사이에 구조를 집중했다.
국방부는 침몰한 여객선 승객 구조 및 실종자 수색을 위해 육·해·공군의 가용한 전력을 총동원했다. 해군은 사고해역으로 대형 수송함인 독도함(1만4천t)과 구축함인 대조영함(4천500t), 호위함(1천800t)인 서울함과 충남함, 상륙함인 향로봉함(2천600t), 초계함인 대천함(1천200t), 유도탄고속함(450t) 1척, 고속정(200t) 5개 편대의 10척, 항만지원정 2척 등 28척의 함정을 급파했다. 또 해상초계기(P-3C) 1대, 해상작전헬기(LYNX) 1대, 수송헬기인 UH-60 3대도 투입했다. 해난구조대(SSU) 107명과 특수전 전단(UDT/SEAL) 196명 등 구조대 229명도 투입했다. 구조함인 청해진함(4천300t)과 평택함(2천600t)도 투입해 선체 수색 작업을 벌이고 있다.
공군도 구명보트를 탑재한 C-130 수송기와 구조헬기인 HH-60와 HH-47를 현장에 급파했다. 육군은 특전사 신속대응부대 150명과 함께 경비정 4척, CH-47 헬기, 구급차 11대, 대형버스 9대 등을 지원하고 있다. 또, 육군은 해경에 연락장교를 파견해 유기적인 협조 아래 인명구조를 지원 중이다.
사고 당시 서해 상에서 정기적 순찰 임무를 수행하던 미군 상륙강습함인 '본험리처드함(4만t급)'도 구조작전에 긴급 투입됐다.
해양수산부도 중앙해양안전심판원은 사고 직후 '진도 여객선 침몰' 사고에 대한 특별조사부를 꾸리고, 해양사고 위기 대응을 '심각'으로 격상했다. 또한, 선체 인양작업을 위해 3600t급 해상크레인(삼성중공업 거제조선소)을 수배해 놓은 상태다. 하지만 기상 악화로 인해 거제조선소에서 17일 오전께나 출항이 가능할 것으로 전해졌다. 특히 해상크레인은 출항에서 도착까지 48시간이 소요되는 것으로 알려져 본격적인 인양 작업은 19일 오전에 시작될 것으로 보인다. 사고 해역을 관할하는 전라남도도 병원선 등 공공선박 4척을 지원하며 구조작업을 지원했다. 또한 어업정보통신국을 통해 인근 해역에서 조업중인 어선들에게 구조 참여를 요청하면서 '한성호(637호)' 등 어선 20여척도 구조에 나섰다.